他汀類藥物，即3-羥-3甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，為一類臨床廣泛使用的口服降脂藥。主要作用為降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平，達(dá)到預(yù)防和治療心血管疾�。ㄈ绺吣懝檀佳�癥、冠心病）的目的。國內(nèi)上市的他汀類產(chǎn)品包括：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀。
　　近期，美國、歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了有關(guān)他汀類藥品的安全性信息，警示他汀類的血糖異常等不良反應(yīng)和藥物相互作用，并修訂了藥品說明書。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心針對(duì)其安全性問題進(jìn)行了分析和評(píng)估，并向廣大醫(yī)務(wù)人員和公眾發(fā)布此期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，以促進(jìn)臨床安全、合理使用他汀類藥品。
　　一、血糖異常
　　血糖異常為他汀類新的不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)及個(gè)例報(bào)告發(fā)現(xiàn)該類藥品可引起患者血糖異常，表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等。為此，歐盟和美國藥品監(jiān)管部門先后對(duì)此風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，并得出了相似的結(jié)論，認(rèn)為他汀類的使用與新發(fā)糖尿病、糖化血紅蛋白和/或空腹血糖水平升高存在較為明確的相關(guān)性。
　　（一）血糖異常風(fēng)險(xiǎn)及證據(jù)
　　與他汀類藥品相關(guān)的臨床試驗(yàn)和薈萃分析證實(shí)了此類藥物與血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。有關(guān)瑞舒伐他汀的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（JUPITER）結(jié)果顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，瑞舒伐他汀治療組患者中報(bào)告的糖尿病增加了27%。在涉及普伐他汀和阿托伐他汀的臨床試驗(yàn)中（PROVE-IT TIMI 22）發(fā)現(xiàn)，大劑量阿托伐他汀與血糖控制惡化有關(guān)。Sattar等對(duì)包括91,140例受試者的13項(xiàng)他汀類藥物試驗(yàn)進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果表明他汀類藥物治療可使新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高9%（OR=1.09；95%CI 1.02-1.17），各試驗(yàn)之間基本無異質(zhì)性。經(jīng)研究者計(jì)算，該結(jié)果表示每1000人/年將增加約1例糖尿病患者。Rajpathak等的薈萃分析包含了6項(xiàng)他汀類藥物試驗(yàn)，共計(jì)57,593名受試者，同樣指出糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有輕微升高（RR=1.13，95%CI 1.03-1.23），也沒有證據(jù)說明各試驗(yàn)之間存在異質(zhì)性。
　　歐盟評(píng)估結(jié)論認(rèn)為，已有充分證據(jù)證明他汀類的使用與新發(fā)糖尿病相關(guān)，并將他汀類歸類為可能引起血糖升高的藥物。盡管如此,與他汀類治療出現(xiàn)的糖尿病病例相比，在相同治療期間內(nèi)該類藥品可減少更多的死亡或心肌梗死、中風(fēng)或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建病例，因此，他汀類藥物的效益-風(fēng)險(xiǎn)比仍是正向的。歐盟進(jìn)一步指出，此風(fēng)險(xiǎn)主要存在于那些已存在發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的患者中，包括基線空腹血糖升高(為評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素)、高血壓史、甘油三酯升高以及基線體重指數(shù)增加。因此，應(yīng)當(dāng)依據(jù)相關(guān)指南對(duì)危險(xiǎn)人群（如空腹血糖5.6~6.9 mmol/L之間，體重指數(shù)大于30kg/m2，甘油三酯升高或患高血壓）在臨床癥狀和生化指標(biāo)兩方面進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
　�。ǘ�）國內(nèi)外藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況
　　2004年1月1日至2012年3月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中共檢索到7例與他汀類藥物使用及血糖異常相關(guān)的病例，涉及的藥品包括：辛伐他汀1例、阿托伐他汀3例、瑞舒伐他汀3例。不良反應(yīng)表現(xiàn)為：血糖或空腹血糖升高、新發(fā)糖尿病等，開始服藥至發(fā)現(xiàn)血糖異常不良反應(yīng)時(shí)間為1~3個(gè)月，不良反應(yīng)結(jié)果均為好轉(zhuǎn)。
　　典型病例：患者男，55歲，因高血壓、高血脂癥，一直服用氯沙坦/氫氯噻嗪、阿司匹林、酒石酸美托洛爾治療。2010年1月24日加服阿托伐他汀20mg/次，一日一次降血脂治療，用藥前測(cè)血糖，餐前空腹6.16mmol/L,餐后2小時(shí)6.24mmol/L，服用至2010年3月3日測(cè)血糖，餐前空腹6.95mmol/L，餐后2小時(shí)8.45mmol/L，血糖升高明顯，懷疑為阿托伐他汀所引起，遂停用此藥。2010年3月20日測(cè)餐后2小時(shí)血糖降至正常（5.7mmol/L）。
　　檢索世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，截至2012年4月6日，我國上市的8個(gè)他汀類藥物中，有關(guān)血糖異常相關(guān)不良反應(yīng)共計(jì)2540例次，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)：高血糖、糖尿病、糖耐量異常、糖尿病加重、低血糖等。相比較，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血糖異常報(bào)告比例較高。
　　二、藥物相互作用
　　他汀類藥物通過肝酶CYP3A4代謝，因此，理論上認(rèn)為對(duì)該酶有抑制作用的藥物，均可導(dǎo)致他汀類暴露量升高，增加包括橫紋肌溶解在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些研究也證實(shí)了此類相互作用風(fēng)險(xiǎn)的存在。
　　近期，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)他汀類與人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑的相互作用進(jìn)行了警告。HIV蛋白酶抑制劑是治療HIV感染的抗病毒藥物，包括洛匹那韋、達(dá)蘆那韋、沙奎那韋、阿扎那韋、利托那韋等。HCV蛋白酶抑制劑是用于治療丙型肝炎感染的抗病毒藥物，包括波普瑞韋（boceprevir）和替拉瑞韋（telaprevir），但均未在我國批準(zhǔn)上市。這兩類藥品均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能增加他汀類的血藥濃度，并增加肌肉損傷的風(fēng)險(xiǎn)。
　　除HIV和HCV蛋白酶抑制劑外，與其他CYP3A4抑制劑或可能引起肌病的藥物合用也可能帶來同樣的風(fēng)險(xiǎn)，如伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓等。
　　為控制藥品相互作用帶來的風(fēng)險(xiǎn)，美國FDA修訂的說明書除增加了對(duì)于他汀類藥物與HIV和HCV蛋白酶抑制劑相互作用情況的描述外，部分品種還增加了劑量限制，如與奈非那韋合用，阿托伐他汀日劑量不超過40mg，與阿扎那韋/利托那韋合用，瑞舒伐他汀日劑量不超過10mg。此外，由于洛伐他汀和辛伐他汀對(duì)CYP3A4酶比較敏感，禁止這兩種藥品與HIV或HCV蛋白酶抑制劑合用，詳見下表。

　　三、建議
　　他汀類是治療高膽固醇血癥、預(yù)防心血管疾病的有效藥品。由于患者可能需要長(zhǎng)期用藥，因此醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)充分重視此類藥品的安全性問題，詳細(xì)了解他汀類的禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、相互作用。在治療前醫(yī)生應(yīng)詢問患者的既往病史（如肝腎功能障礙、糖尿�。┖吐�(lián)合用藥情況，將可能存在的安全性隱患告之患者，在增加劑量或調(diào)整治療方案時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。
　　對(duì)于他汀類的血糖異常風(fēng)險(xiǎn)，如果患者出現(xiàn)多尿、多飲、多食、疲乏等懷疑與糖尿病或血糖紊亂有關(guān)的癥狀，立即向醫(yī)生咨詢，以明確病因并采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧�。建議使用他汀類的糖尿病患者密切監(jiān)測(cè)血糖狀況，如果出現(xiàn)血糖控制惡化，應(yīng)立即就診。
　　由于他汀類與較多藥物存在相互作用，建議患者在治療前將所有正在使用的藥品告之醫(yī)生，并認(rèn)真閱讀藥品說明書，與醫(yī)生就用藥的安全性問題進(jìn)行有效地的交流，保護(hù)自身健康利益。
　　建議藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)對(duì)藥品安全性的研究，進(jìn)一步完善藥品說明書和標(biāo)簽中不良反應(yīng)、相互作用等信息。加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)力度，加強(qiáng)與醫(yī)生的信息溝通，采取有效措施最大限度地保障患者的用藥安全。